Aihiolääkkeillä tehokkaammin viruksia vastaan (väitös: FM Anna Leisvuori, 18.9.2015, kemia)

Turun yliopiston tiedote 11.9.2015

Leisvuori tarkasteli tutkimuksessaan antiviraalisia nukleosidejä, jotka ovat erilaisten virustartuntojen hoitoon käytettäviä yhdisteitä. Nukleosidit ovat nukleiinihappojen eli DNA:n ja RNA:n rakenneosia. Antiviraalisten nukleosidien kemiallista rakennetta on muokattu niin, että ne voivat toimia lääkeaineena.

– Useimmat markkinoilla olevista antiviraalisista nukleosideista on tarkoitettu HI-viruksen ja erilaisten hepatiitti- ja herpesvirusten hoitoon. Monelle tuttu esimerkki on huuliherpeksen hoidossa käytettävä asikloviiri.

Jotta antiviraalinen nukleosidi voi toimia lääkeaineena, se on fosforyloitava nukleotidiksi viruksen tai solun entsyymien avulla. Nukleosidin fosforylointi elimistössä on kuitenkin usein tehotonta ja johtaa lääkkeen heikkoon vaikutukseen virusta vastaan.

– Annostelemalla antiviraalinen nukleosidi suoraan nukleotidimuodossaan, sen antiviraalista vaikutusta voidaan tehostaa, mutta negatiivisesti varautunut nukleotidi ei sellaisenaan kykene läpäisemään solukalvoa, vaan on käytettävä aihiolääkestrategiaa.

Nukleotidistä tehdään aihiolääke naamioimalla sen negatiiviset varaukset suojaryhmillä, jolloin se pystyy läpäisemään solukalvon.  Kun aihiolääke saavuttaa kohteensa solun sisällä, suojaryhmät irtoavat ja nukleotidi vapautuu.

– Aihiolääke on siis varsinaisen lääkeaineen esiaste, joka muuttuu vasta elimistössä aktiiviseksi lääkeaineeksi.

Biohajoavien suojaryhmien ongelmana niiden irtoamisen hidastuminen

Leisvuoren mukaan monissa nukleotidien aihiolääkestrategioissa käytetään biohajoavia eli entsyymin avulla irtoavia suojaryhmiä. Erilaiset esteraasientsyymin avulla vapautuvat suojaryhmät ovat tutkituimpia. Niiden heikkoutena on suojaryhmien irtoamisen merkittävä hidastuminen sen jälkeen, kun ensimmäinen suojaryhmä on irronnut. Leisvuori tutki väitöskirjassaan suojaryhmästrategioita, joissa esteraasin avulla vapautuvien suojaryhmien irtoamisen hidastuminen voitaisiin välttää.

– Valmistin tutkimuksessa aihiolääke-ehdokkaita erilaisista hepatiitti C -virusta vastaan toimivista nukleosideista ja tutkin suojaryhmien irtoamisen nopeutta. Valmistetut yhdisteet ovat kemialliselta rakenteeltaan sellaisia, että ne vaativat vain yhden suojaryhmän tai jos suojaryhmiä on useampia, osa irtoaa jonkin muun entsyymin kuin esteraasin avulla.

– Lisäksi valmistin malliyhdisteen, jossa käytin esteraasin avulla irtoavaa suojaryhmää, joka irtoaa myös lämpötilan vaikutuksesta, mikäli entsyymin avulla tapahtuva irtoaminen hidastuu merkittävästi.

Leisvuoren mukaan malliyhdisteen avulla osoitettiin suojaryhmän idean toimivuus, mutta lämpötilan aiheuttama suojaryhmän irtoaminen on kuitenkin vielä hidas ja vaatii optimointia.

– Suojaryhmä, jolla on kaksi irtoamismekanismia on tutkituista suojaryhmistä mielenkiintoisin ja se on jatkokehityksessä. 

**

Perjantaina 18. syyskuuta 2015 kello 12 esitetään Turun yliopistossa (Arcanum, Arc1-auditorio, Arcanuminkuja 4, Turku) julkisesti tarkastettavaksi filosofian maisteri Anna Leisvuoren väitöskirja ”Prodrug Strategies of Antiviral Nucleotides: Studies on Enzymatically and Thermally Removable Phosphate Protecting Groups” (Antiviraalisten nukleotidien aihiolääkestrategiat: entsyymin ja lämpötilan vaikutuksesta irtoavat fosfaatin suojaryhmät). Virallisena vastaväittäjänä toimii professori Lajos Kovács Szegedin yliopistosta Unkarista ja kustoksena professori Harri Lönnberg Turun yliopistosta.

FM Anna Leisvuori on syntynyt vuonna 1980 ja suorittanut ylioppilastutkinnon 1999 Luostarivuoren lukiossa Turussa. Filosofian maisteriksi hän valmistui 2011 Turun yliopistosta. Väitös kuuluu kemian alaan.

Väitöskirjan myynti: Turun yliopiston verkkokauppa UTUshop, https://utushop.utu.fi/c/2-annales-universitatis-turkuensis/