Lääkkeet luonnosta – sokerin liittäminen ja muokkaaminen antibiooteissa (Väitös: FM Vilja Siitonen, 12.8.2016, biokemia)

04.08.2016

Filosofian maisteri Vilja Siitonen on selvittänyt keinoja, jotka auttavat maaperäbakteerien hyödyntämistä antibioottien muokkaukseen. Taustalla on tarve luoda uusia antibiootteja.

​Turun yliopiston 4.8.2016
Siitonen löysi Turun yliopistoon tekemässään väitöskirjatyössä useita antibiootteja muokkaavia entsyymejä. Antibiootteja tuottavat luonnossa muun muassa maaperässä elävät streptomykeetti-bakteerit.

Antibiootteja muokkaavia entsyymejä tutkitaan, jotta ymmärretään miten yksittäiset antibiootit muodostuvat ja erityisesti miten niiden kiinnostavat yksityiskohdat on rakennettu. Tulevaisuudessa näitä tutkimustuloksia voidaan mahdollisesti hyödyntää antibiootteja muokkaavien entsyymien yhdistelemiseen ja näiden yhdistelmien kautta mahdollisesti muodostaa uusia antibiootteja halutuin ominaisuuksin.

– Antibiootteja muokkaavia entsyymejä tutkitaan, sillä tarvitsemme kipeästi uusia antibiootteja. Antibioottien biosynteesiin osallistuvat entsyymit ovat mielenkiintoisia tutkimuskohteita sellaisenaankin, sillä ne tekevät mielenkiintoisia kemiallisia reaktiota, joita voi olla vaikea tehdä orgaanisen synteesin avulla, Siitonen toteaa.

Entsymaattisessä synteesissä hyödynnetään luonnon omia katalysaattoreita, proteiineja. Esimerkiksi entsymaattisen synteesin hyödyistä Siitonen nostaa lääkeaineiden eri enantiomeerit.

– Samanlaisilta näyttävät yhdisteet, jotka ovat kuitenkin erilaisia – samaan tapaan kuten oikea ja vasen kätemme – voivat olla hyvin vaarallisia lääkeaineina, sillä yksi enantiomeeri voi olla lääke ja toinen myrkky. Entsymaattisella synteesillä on usein mahdollista saada enantiopuhtaita tuotteita, sillä entsyymit katalysoivat yleensä hyvin spesifisiä reaktiota, Siitonen täsmentää.


Uudet entsyymirakenteet ja mekanismit lisäsivät ymmärrystä antibioottien biosynteesistä

Väitöskirjassaan Siitonen tutki maaperästä peräisin olevan Streptomyces nogalaterin tuottaman nogalamysiini-yhdisteen biosynteesiä sekä selvitti miten yhdisteen sokeriosat liitetään runkoon. Työn aikana löydettiin kaksi sokerinliittäjäentsyymiä ja selvitettiin yhden tällaisen sokerinliittäjäentsyymin kolmiulotteisen rakenne, jonka avulla ymmärretään miten entsyymi toimii.
Siitonen selvitti myös uudenlaisen kahden entsyymin yhdistelmän, joka liittää hiilirunkoon OH-ryhmän. Se mahdollistaa myöhemmässä vaiheessa biosynteesiä sokerin liittämisen OH-ryhmän tilalle yhdisteen hiilirunkoon.
Väitöskirjatutkija löysi myös hiili–hiilisidoksen muodostumisesta vastaavan entsyymin sekä sen kolmiulotteinen rakenne selvitettiin.

– Löytö on tärkeää, koska tällainen hiili–hiilisidos on epätyypillinen ja koska hiili–hiilisidos tekee tuotetusta antibiootista kestävämmän, Siitonen sanoo.

– Lisäksi löysimme hyvin samankaltaisen entsyymin, joka kuitenkin tekee hyvin erilaista reaktiota, jossa uuden sidoksen sijaan yhdisteen stereokemia muuttuu eli yhden sidoksen suunta muuttuu, Siitonen täsmentää.
***

FM Vilja Siitonen esittää väitöskirjansaGlycosylation and Glycodiversification in Polyketide Antibiotics: Unraveling Biosynthetic Steps in Nogalamycin Formation (Glykosylaatio ja glykodiversifikaatio polyketidiantibiooteissa: nogalamysiinin biosynteesin askeleiden selvittäminen) julkisesti tarkastettavaksi Turun yliopistossa perjantaina 12.8.2016 klo 12.00 (Turun yliopisto, Arcanum, Arc 1, Arcanuminkuja 4, Turku).
Vastaväittäjänä toimii professori Andriy Luzhetskyy (Helmholtz Institute for Pharmaceutical Research, Saksa) ja kustoksena emeritusprofessori Pekka Mäntsälä, Turun yliopisto. Tilaisuus on englanninkielinen.

FM Vilja Siitonen on syntynyt vuonna 1984 ja kirjoittanut ylioppilaaksi 2003 Luostarivuoren lukiossa Turussa. Korkeakoulututkintonsa (FM) Siitonen suoritti 2010 Turun yliopistossa. Väitöksen alana on biokemia ja se on tehty dosentti Mikko Metsä-Ketelän johtamassa tutkimusryhmässä.

Väittelijän yhteystiedot: p. 0415067366, vksiit[at]utu.fi
Väitöskirja on julkaistu sähköisenä: https://www.doria.fi/handle/10024/124467

**

Kaikki Turun yliopiston tiedotteet: www.utu.fi/tiedotteet
Luotu 04.08.2016 | Muokattu 04.08.2016