Soluväliaineen sitrullinaatio voi voimistaa tulehdusta nivelreumapotilaiden nivelissä (Väitös 4.3.2016: FM Kalle Sipilä, biokemia)
FM Kalle Sipilän väitöskirjatyössä osoitettiin ensimmäistä kertaa, että nivelreumapotilailla soluväliaineen molekyylien entsymaattinen muokkautuminen, sitrullinaatio, säätelee solujen tarttumisreseptorien toimintaa ja saattaa voimistaa nivelten tulehdusta. Sitrullinaation ymmärtäminen avaa mahdollisuuksia reumaattista tulehdusta hillitsevien lääkkeiden kehittämiseen.
Turun yliopiston tiedote 25.2.2016
Yhdessä tarkimmista nivelreuman diagnostiikkamenetelmistä sairaus todetaan mittaamalla potilaan verestä niin sanottuja sitrulliinivasta-aineita. Nämä vasta-aineet ovat syntyneet autoimmuunireaktion seurauksena elimistön omia rakenteita vastaan. Kyseisten vasta-aineiden tiedetään tunnistavat nivelten ja ruston solujen ulkopuolella olevia soluväliaineen molekyylejä, joiden rakenne on hienoisesti muuttunut sitrullinaatioksi kutsutun entsymaattisen prosessin seurauksena.
Väitöstutkimuksessaan Sipilä analysoi soluväliaineen molekyylien sitrullinaatiota ja havaitsi yllättäen, että integriinien, eli solun tarttumisreseptorien, sitoutumiskohdat soluväliaineen molekyyleissä olivat usein erittäin sitrullinoituneita niveltulehduspotilailla, mikä esti integriinien toiminnan.
Integriinien avulla solut kiinnittyvät ja välittävät tietoa ympäristöstään, mutta ne voivat myös aktivoida soluväliaineessa olevia kasvutekijöitä. Tutkimuksissa Sipilä osoitti, että soluväliaineen molekyylien sitrullinoituminen estää solujen integriinivälitteisen tarttumisen ja heikentää näin ollen solujen elinkykyä.
– Lisäksi solun ulkopuolinen sitrullinaatio estää myös tulehdusta hillitsevien soluväliaineen kasvutekijöiden toiminnan, mikä saattaa johtaa niveltulehduksen voimistumiseen, kertoo Sipilä.
Väitöstyössään Sipilä osoittaa, että soluväliaineen sitrullinaatio on yleinen tulehdusreaktioon liittyvä prosessi, joka saa alkunsa sitrullinaatiota katalysoivan PAD-entsyymin päätymisestä solujen ulkopuoliseen tilaan. Solun ulkoisen PAD:n pääasialliseksi lähteeksi Sipilä havaitsi aktivoituneet tulehdussolut, jotka päätyvät reumapotilaiden niveliin. Vapauduttuaan solujen ulkopuoliseen tilaan, PAD-entsyymi ei valikoi tarkoin kohdemolekyylejä, jotka se sitrullinoi.
Integriinien toiminta on häiriintynyt monissa sairauksissa
Sipilän mukaan sitrulliinivasta-aineet ovat olleet viime vuosina laajan kansainvälisen tutkimuksen kohteena niiden huomattavan kliinisen merkityksen vuoksi, mutta itse sitrullinaatio on jäänyt vähäisemmälle huomiolle.
Integriinivälitteinen soluntarttuminen on välttämätön kaikille monisoluisille eläimille, ja jo ennestään niiden toiminnan on osoitettu häiriintyvän monissa autoimmuunisairauksissa ja syövissä.
– Useat uuden sukupolven biologiset lääkkeet, joita käytetään esimerkiksi MS-taudin hoidossa, kohdistuvat integriineihin. Näin ollen integriinien ja niihin tarttuvien molekyylien vuorovaikutusten tutkiminen niin terveessä elimistössä kuin erilaisissa sairaustiloissa on tärkeää perustutkimuksellisen mielenkiintoisuuden lisäksi myös esimerkiksi lääkekehityksen kannalta, Sipilä kertoo.
**
Filosofian maisteri Kalle Sipilä esittää väitöskirjansa Unconventional integrin-ligand interactions julkisesti tarkastettavaksi Turun yliopistossa perjantaina 4.3.2016 klo 12.00 (Turun yliopisto, Arcanum, Arc1-luentosali, Arcanuminkuja 4, Turku).
Vastaväittäjänä toimii professori Donald Gullberg (Bergenin yliopisto) ja kustoksena professori Jyrki Heino. Tilaisuus on englanninkielinen.
FM Kalle Sipilä on syntynyt vuonna 1987 Maskussa ja kirjoittanut ylioppilaaksi 2006 Puolalanmäen lukiossa Turussa. Korkeakoulututkintonsa (FM) Sipilä suoritti Turun yliopistossa 2012. Parhaillaan Sipilä työskentelee tutkijana Turun yliopistossa biokemian laitoksella. Väitöksen alana on biokemia.