Syöpää aiheuttavia mutaatioita voidaan tutkia valon avulla (Väitös: FM Kari Kopra, 17.4.2015, biolääketiede)
Turun yliopistossa väittelevä Kari Kopra kehitti tutkimuksessaan uusia menetelmiä syövistä usein löytyvien mutaatioiden aktiivisuuden määrittämiseen. Menetelmät mahdollistavat mutaatioiden aiheuttamien muutosten tutkimisen sekä uusien syöpälääkkeiden seulonnan.
Turun yliopiston tiedote 9.4.2015
Mutaatiot solujen proteiineissa, kuten Ras-proteiinissa, voivat aiheuttaa solujen hallitsemattoman jakautumisen ja syövän synnyn. Kari Kopra kehitti väitöstutkimuksessaan valoon perustuvia menetelmiä, joiden avulla voidaan tutkia mutaatioiden vaikutusta Ras-proteiinien aktiivisuuteen ja etsiä yliaktiivisuutta neutraloivia yhdisteitä. Mutaatiosta johtuva yliaktiivinen Ras löytyy joka neljännestä syövästä, eikä aktiivisuuden hallintaan ole tunnettua lääkettä.
– Valoon perustuvat menetelmät mahdollistavat nopean ja kustannustehokkaan tavan tutkia Ras-proteiinien aktiivisuutta. Nämä ominaisuudet ovat välttämättömiä hyvälle menetelmälle, jota tullaan käyttämään kymmenien tuhansien molekyylien seulontaan uuden lääkemolekyylin löytämiseksi, Kopra kertoo.
Kopra kehitti väitöstutkimuksessaan valoa tuottaviin lantanidi-leimoihin perustuvia menetelmiä, jotka soveltuvat automatisoituun tehoseulontaan. Hän tutki väitöstyössään erityisesti Ras-proteiinien aktivoitumista ja inaktivoitumista, sekä mutaatioiden vaikutuksia näihin reaktioihin. Kehitetyt menetelmät mahdollistavat uusien Ras-proteiinin aktiivisuuteen vaikuttavien lääkemolekyylien nopean seulonnan kahta eri menetelmää hyödyntäen.
– Käyttämällä kahta eri menetelmää ja olosuhdetta, voidaan välttyä haamuefekteiltä, jossa seulonnassa käytetty lääke antaa niin sanotusti väärän tuloksen eli tuloksen ilman vaikutusta Ras-proteiinien aktiivisuuteen, Kopra sanoo.
Ras-proteiiniin vaikuttavien syöpälääkkeiden kehitys on haastavaa
Mutaation seurauksena kytkinproteiinina toimiva Ras yleensä aktivoituu pysyvästi, aiheuttaen jatkuvan signaalin solussa. Signaalin häiriintyminen johtaa usein syövän kehittymiseen.
Lääkekehitykselle Ras-proteiini on hankala kohde keskeisen asemansa ja pyöreähkön muotonsa vuoksi. Ras-proteiinit myös jakautuvat toistensa kaltaisiin perheisiin, joiden yliaktiivisuuden aiheuttaa yhden aminohapon muutos proteiinin sekvenssissä. Mutatoituneeseen kohdeproteiiniin vaikuttaminen on hankalaa, koska erot ovat pieniä.
Tällä hetkellä tehokasta kaupallista menetelmää Ras-proteiineihin vaikuttavien molekyylien etsimiseen ei ole olemassa. Kopran mukaan tämä johtuu kehitettyjen menetelmien suuresta materiaalien tarpeesta ja heikosta soveltuvuudesta tehoseulontaan.
– Väitöstutkimuksessa kehittämäni menetelmät suoritetaan noin 100-kertaa matalammilla proteiinipitoisuuksilla kuin nykyisin vallalla olevat määritykset. Tämä pienentää merkittävästi kustannuksia ja myös ei-toivottujen reaktioiden riskiä, Kopra toteaa.
– Tulosteni perusteella Ras-proteiinien tutkimusta voidaan edistää huomattavasti käyttämällä oikeanlaisia menetelmiä. Nykyiset Ras-proteiinin tutkimusmenetelmät ovat monelta osin vajavaisia ja lääkemolekyylien seulontaa on jouduttu myös korvaamaan tietokone-mallinnuksilla, jotka eivät täysin vastaa todellisuutta. Seulontaan soveltuvien menetelmien kehittäminen ei kuitenkaan suoraan takaa lääkemolekyylien tai edes lääkkeiden kehittämiseen soveltuvien aihioiden löytämistä, Kopra päättää.
***
Perjantaina 17. huhtikuuta 2015 kello 12 esitetään Turun yliopistossa (Mikron auditorio, Kiinamyllynkatu 13, Turku) julkisesti tarkastettavaksi FM Kari Kopran väitöskirja ”From Unspecific Quenching to Specific Signaling: Functional GTPase Assays Utilizing Quenching Resonance Energy Transfer (QRET) Technology” (Epäspesifisestä sammutuksesta spesifiseen signalointiin: Toiminnalliset sammutus-resonanssi-energiansiirtoon perustuvat GTPaasi määritykset). Virallisena vastaväittäjänä toimii filosofian tohtori Neil Carragher Edinburghin syöpätutkimuskeskuksesta Isosta-Britanniasta ja kustoksena dosentti Harri Härmä Turun yliopistosta.
FM Kari Kopra on syntynyt 1986 ja kirjoittanut ylioppilaaksi 2005 Äetsän Sarkia-lukiosta Sastamalasta. Kopra valmistui filosofian maisteriksi 2012 Turun yliopistosta, jossa hän parhaillaan toimii tohtorikoulutettavana. Väitös kuuluu biolääketieteen alaan.
Väitöskirjan myynti: Turun yliopiston verkkokauppa UTUshop, https://utushop.utu.fi/c/2-annales-universitatis-turkuensis/