Uusia menetelmiä lyhyiden DNA- ja RNA-oligomeerien valmistamiseksi voidaan hyödyntää lääkekehityksessä (Väitös: MSc Alejandro Gimenez Molina, 4.9.2015, kemia)
Turun yliopistossa 4. syyskuuta väittelevä MSc Alejandro Gimenez Molina on väitöstutkimuksessaan kehittänyt uusia menetelmiä lyhyiden DNA- ja RNA-oligomeerien valmistamiseksi suuressa mittakaavassa. Menetelmiä voidaan hyödyntää lääketeollisuudessa.
Turun yliopiston tiedote 27.8.2015
Tutkimuksessa on valmistettu liukoisia kantajia, joihin ankkuroituna rakenneyksiköiden liittäminen kasvavaan ketjuun voidaan tehdä liuoksessa, mutta jokaisen kytkennän jälkeen kantaja voidaan erottaa käytetyistä kemikaaleista saostamalla tai erottamalla se nopealla kromatografialla.
Työssä on käytetty kahta erityyppistä kantajaa, alkyloitua β-syklodekstriiniä ja tetraedrisesti haaroittunutta symmetristä orgaanista rakennetta. Ensin mainittu voidaan erottaa synteesissä käytettävistä pienimolekyylisistä yhdisteistä ja sivutuotteista nopealla adsorptiokromatografialla ja jälkimmäinen saostamalla pienellä tilavuudella metanolia.
Sekä DNA- että RNA-oligomeerien koostamiseen on sovellettu perinteistä, ns. fosforamidiitti-kytkentää. Sen soveltaminen liuosfaasissa on kuitenkin edellyttänyt uuden suojaryhmästrategian kehittämistä sekä DNA- että RNA-synteesille ja näiden strategioiden mukaisten nukleosidien rakenneyksiköiden syntetisoimista.
RNA-oligomeerien valmistamiseksi on lisäksi kehitetty menetelmä, jossa voidaan käyttää kaupallisia oligonukleotidisynteesin rakenneyksiköitä, joskin synteesi tällöin on hieman työläämpi kuin itse valmistettuja rakenneyksiköitä käytettäessä.
Kustannustehokkuutta valmistusprosesseihin
Oligonukleotideihin pohjautuva kemoterapia on saavuttanut vaiheen, jossa lukuisia lääkeainekandidaatteja on kliinisissä faasi 2 ja 3 tutkimuksissa. Näissä kokeissa oligonukleotideja tarvitaan niin suuria määriä, että niiden valmistaminen perinteisillä kiinteän kantajan menetelmillä on kallista, huolimatta siitä, että näidenkin menetelmien kustannustehokkuus kaiken aikaa paranee.
Vaihtoehtoisena menetelmänä kehitetään liuosfaasissa tehtävää synteesiä, koska liuoksessa tehtävän kytkentäreaktion tehokkuus on parempi kuin kiinteän kantajan menetelmässä. Tällöin lähtöaineina käytettäviä nukleosideja tarvitaan vähemmän. Toinen merkittävä kustannus, josta vapaudutaan, on kantajapolymeeri, jonka osuus on kymmeniä prosentteja lopputuotteen hinnasta.
***
Perjantaina 4. syyskuuta 2015 kello 12 esitetään Turun yliopistossa (Arcanum, luentosali Arc1, Arcanuminkuja 4, Turku) julkisesti tarkastettavaksi MSc Alejandro Gimenez Molinan väitöskirja Synthesis of short oligonucleotides on a soluble support by the phosphoramidite method (Lyhyiden oligonukleotidien valmistus liuosfaasissa fosforamidiitti-menetelmää ja liukoista kantajaa käyttäen). Virallisena vastaväittäjänä toimii professori Jacek Jemielity Varsovan yliopistosta Puolasta ja kustoksena professori Harri Lönnberg Turun yliopistosta.
MSc Alejandro Molina on syntynyt 1981 Alicantessa Espanjassa. Hän on suorittanut Master of Science -tutkinnon vuonna 2008 Alicanten yliopistossa ja työskentelee tällä hetkellä Turun yliopistossa. Väitös kuuluu kemian alaan.
Väitöskirjan myynti: Turun yliopiston verkkokauppa UTUshop, https://utushop.utu.fi/c/2-annales-universitatis-turkuensis/