Viruksia tuhoavan lääkkeen tehoa voidaan parantaa aihiolääkestrategialla (Väitös: FM Emilia Kiuru, 5.6.2015, kemia)

​Virukset sisältävät joko DNA- tai RNA-rihman, eli nukleiinihappomolekyylin. DNA:n ja RNA:n pienempiä rakenneosia ovat nukleotidit ja oligonukleotidit, ja niiden rakenneanalogeilla on merkittävä rooli virusten aiheuttamien tautien hoidossa.

Nukleotidit voivat täsmällisesti estää virusten tuottamia proteiineja tai stimuloida luontaista immuunijärjestelmää. Immuunijärjestelmässä keskeisiä vaikuttajamolekyylejä ovat 2-5A:ksi kutsutut oligoribonukleotidit.

– Yksi 2-5A:n tärkeimmistä tehtävistä on aktivoida soluja tuhoamaan viruksia, erityisesti RNA-viruksia, joihin kuuluvat muun muassa HIV ja hepatiitti C -virus, Kiuru kertoo.

Nukleotideihin ja oligonukleotideihin pohjautuvien lääkeaineiden tehokkuutta rajoittaa kuitenkin niiden heikko tunkeutuvuus solukalvon läpi. Tästä syystä niitä ei voida sellaisenaan hyödyntää virustautien lääkitsemisessä.

Aihiolääkestrategiassa lääkkeestä tehdään rasvaliukoinen johdos, joka läpäisee helposti solukalvon ja vapautuu sitten entsyymien, esimerkiksi esteraasin, vaikutuksesta solun sisällä.

Suojaryhmien irtoamisen nopeus on optimoitava tarkoitukseen sopivaksi

Kiuru arvioi väitöskirjassaan esteraasi-entsyymistä riippuvaisen aihiolääkestrategian soveltuvuutta 2-5A-lääkeaineelle. Hän valmisti tutkimuksessaan kaksi erilaista aihiolääkekandidaattia.

Tutkimuksessa 2-5A:n negatiiviset varaukset naamioitiin suojaryhmillä, jotka vapautuvat solussa esteraasin avulla. Näiden aihio-osien irtoamista tutkittiin matkimalla solun olosuhteita.

– Entsyymin kyky katalysoida suojaryhmien irtoamista heikkeni nopeasti sitä mukaa, kun molekyyliin kertyi negatiivista varausta ja aktiivisen lääkeaineen vapautuminen hidastui merkittävästi. Lisäksi suojaryhmien irrotessa muodostui alkyloivia yhdisteitä, joilla arveltiin mahdollisesti olevan myrkyllisiä sivuvaikutuksia, Kiuru sanoo.

Näistä syistä tutkimuksessa kehitettiin kuusi uudenlaista esteraasista riippuvaista suojaryhmää, joiden osoitettiin irtoavan myös lämpötilan vaikutuksesta ilman entsyymiä. Suojaryhmien rakenne mahdollistaa sen, että suojauksen purkautumisen ja lääkeaineen vapautumisen nopeus voidaan optimoida tarkoitukseen sopivaksi.

– Näillä vapautuneilla suojaryhmillä ei ole havaittu myrkyllisiä vaikutuksia. Tämän tyyppisillä esteraasi-entsyymistä ja lämmöstä riippuvaisilla suojaryhmillä voidaan parantaa merkittävästi nukleotidi- ja oligonukleotidipohjaisen lääkeaineen vaikutusta ja tehoa virustautien torjunnassa. Menetelmän avulla voidaan tulevaisuudessa kehittää parempia ja tehokkaampia lääkkeitä virustauteja vastaan, Kiuru lupaa.

**

Perjantaina 5. kesäkuuta 2015 kello 12 esitetään Turun yliopistossa (Arcanum, Arc1-auditorio, Arcanuminkuja 4, Turku) julkisesti tarkastettavaksi FM Emilia Kiurun väitöskirja Nucleotides as Antiviral Compounds: On the Feasibility of an Esterase-dependent Prodrug Strategy for 2-5A (Nukleotidit antiviraalisina yhdisteinä: Esteraasiriippuvaisen aihiolääkestrategian soveltuvuudesta 2-5A:lle). Virallisena vastaväittäjänä toimii professori Chris Meier, Hampurin yliopistosta Saksasta ja kustoksena professori Harri Lönnberg Turun yliopistosta.

FM Emilia Kiuru on syntynyt vuonna 1980 Turussa ja kirjoittanut ylioppilaaksi 1999 Luostarivuoren lukiosta. Filosofian maisteriksi Kiuru valmistui 2006 Turun yliopistosta. Väitös kuuluu kemian alaan.

Väitöskirjan myynti: Turun yliopiston verkkokauppa UTUshop,
https://utushop.utu.fi/c/2-annales-universitatis-turkuensis/