Väitöskirjatutkijan löytämä hiili–hiili-sidoksen muodostumismekanismi saattaa auttaa kestävämpien lääkkeiden luomisessa
Väitöskirjaansa tekevä Vilja Siitonen on löytänyt hiili–hiili-sidoksen muodostumismekanismin noglamysiini-antibiootin biosynteesissä. Kyseessä on ensimmäinen kerta, kun tutkija on tunnistanut vastaavanlaisen hiili–hiili-sidoksen muodostumismekanismin. Löydös saattaa johtaa nykyistä kestävämpien lääkkeiden luomiseen.
– Monet luonnossa tuotetut biologisesti aktiiviset yhdisteet sisältävät sokeriosia, jotka usein ovat vastuussa potentiaalisten lääkeaineiden biologisesta aktiviisuudesta. Sokeriosat ovat kuitenkin tyypillisesti kiinni yhdisteiden hiilirungossa happisidoksella, joka irtoaa helposti esimerkiksi mahalaukun happamissa olosuhteissa. Tällöin myös biologinen aktiivisuus katoaa tai heikkenee. Hiili–hiili-sidos on paljon kestävämpi kuin tyypilliset happisidokset, ja tämän löydön avulla ymmärrämme paremmin, miten sellaisen sidoksen voi luonnossa esiintyvillä entsyymeillä saavuttaa, Siitonen kertoo.
Jos esimerkiksi happisidoksia voidaan korvata hiili–hiili-sidoksilla, se saattaisi mahdollistaa kestävämpiä lääkkeitä, joiden annostus voisi olla pienempi tai antotapa erilainen.
Löydös liittyy Siitosen väitöstutkimuksen osajulkaisuun, jossa hän löysi kaksi suureen proteiiniperheeseen kuuluvaa erityistä entsyymiä.
– Nyt löydetyt entsyymit toimivat kemiallisesti aivan uudella tavalla verrattuna perinteisiin tämän perheen entsyymeihin, jotka tyypillisesti liittävät hydroksyyliryhmän metabolittiin. Toinen löytämistäni entsyymeistä muodostaa hiili–hiili-sidoksen noglamysiini-antibiootissa, ja toinen aiheuttaa epimerisaatio-reaktion samaan molekyyliin, Siitonen kertoo.
Nogalamysiini on löydetty jo 1960-luvulla, mutta hiili–hiili-sidoksen muodostuminen on pysynyt tuntemattomana tähän saakka eikä täysin vastaavanlaista entsyymiä ole määritelty ennen.
Uudet proteiiniperheen jäsenet ovat hyvin samankaltaisia rakenteeltaan, mutta reaktiot ovat erilaisia.
– Tässä nähdään proteiinitasolla evoluution kulkua. Koska antibiootit eivät ole tuottajasoluilleen elintärkeitä, voi näiden biosynteesiin osallistuvien entsyymien evoluutio olla nopeampaa kuin solujen elintärkeistä toiminnoista vastaavien entsyymien ollessa kyseessä. Tämä on yksi syy, miksi antibioottien biosynteesiin liittyvien entsyymien tutkiminen on niin mielenkiintoista, Siitonen kertoo.
Siitonen esitteli löydöksensä tutkimusartikkelissaan Divergent Non-heme Iron Enzymes in the Nogalamycin Biosynthetic Pathway, joka julkaistiin vastikään Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) julkaisussa.
Siitonen tekee tutkimustaan dosentti Mikko Metsä-Ketelän ohjauksessa Turun yliopiston biokemian laitoksella. Metsä-Ketelän tutkimusryhmä tekee yhteistyötä Tukholman Karoliinisessa Instituutissa Gunter Schneiderin johtaman Molecular Structural Biology -ryhmän kanssa.
– Yhteistyö on hedelmällistä, koska me selvitämme, mitä löytämämme entsyymi tekee ja yhteistyökumppanit selvittävät entsyymien kolmiulotteiset rakenteet, joiden tunteminen auttaa ymmärtämään, miten nämä reaktiot tapahtuvat, Siitonen mainitsee.
Teksti: Erja Hyytiäinen
Kuva: Jonas Tana